أ.م.د فاطمة عدنان علي دور الكلوروكين في علاج مرض COVID 19

تاريخ النشر: 13/05/2020
عدد المشاهدات: 487
تم نشر الموضوع بواسطة: اعلام قسم الصيدلة
فيروس كورونا 2 المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الشديدة (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)‏ ويُعرف اختصارًا سارس-كوف-2 (SARS-CoV-2)‏ أو فيروس كورونا المستجد 2019 و هو سلالة فيروسية متعلقة بفيروس متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الشديدة - التاجي سارس - CoV 1 (SARS-CoV1), حيث يتسبب في الإصابة بمرض فيروسات التاجية 2019 (COVID-19) ، والذي يتميز بالعدوى الرئوية لدى البشر. تتراوح الأعراض من مرض خفيف إلى شديد ومميت. و قد تظهر هذه الأعراض بعد يومين إلى 14 يومًا من التعرض الى العدوى (بناءً على فترة حضانة الفيروس) وتشمل الحمى والسعال وضيق التنفس.
ينتقل السارس- CoV-2 من شخص لآخر عبر قطرات الجهاز التنفسي من السعال والعطس في نطاق حوالي 1.8 متر (6 أقدام). بالإضافة الى ان الاتصال غير المباشر عبر الأسطح الملوثة يعد سبب آخر لانتقال العدوى بالاضافة الى وجود الحمض النووي الريبي الفيروسي RNA في عينات البراز من الأفراد المصابين.
ركزت جهود السلطات الصحية الدولية على التشخيص السريع وعزل المرضى، وكذلك البحث عن علاجات قادرة على مواجهة أشد آثار المرض. و في ظل عدم وجود لقاح او علاج فعال معروف وبسبب حالة الطوارئ الصحية العامة ، كان من المنطقي البحث في التأثير المحتمل للكلوروكين ضد السارس - CoV-2 حيث تم وصف هذا الدواء سابقًا بأنه مثبط قوي لمعظم الفيروسات التاجية، بما في ذلك السارس - CoV – 1, حيث كانت التجارب الأولية لاستخدام الكلوروكين في علاج COVID-19 في الصين مشجعة ، مما أدى إلى عدة تجارب جديدة.
البنية البايولوجية لفيروس سارس - CoV – 2
كباقي فيروسات كورونا الأخرى يتكون سارس- CoV-2 من أربع بروتينات بنيوية هي: بروتين الحسكة spike (S glycoprotein)، بروتين الغلاف envelope (E)، بروتين الغشاء membrane (M) وبروتين القفيصة المنواة nucleocapsid (N). يحتوي بروتين N على جينوم RNA الخاص بالفيروس، وتشكل بروتينات S وE وM معا الغلاف الفيروسي. يعتبر بروتين الحسكة (S) مسؤول على السماح للفيروس بالارتباط بغشاء الخلية المضيفة.
العدوى الفيروسية للحويصلات الهوائية
تترافق الفيروسات التاجية بشكل متزايد مع أمراض شديدة في الجهاز التنفسي السفلي. تعتبر الخلايا الظهارية للحويصلات الهوائية (alveolar epithelial cells)هدفًا مهمًا لعدوى الفيروس التاجي في الرئة.
تتكون الظهارة السنخية (alveolar epithetlium)من نوعين من الخلايا المتميزة من الناحية الشكلية والوظيفية. خلايا النوع الاول (type 1) AT1 التي تعمل في تبادل الغازات وتوازن السوائل. وخلايا النوع الثاني (type 2) AT2 التي تنتج الدهون والبروتينات السطحية التي تبقي الحويصلات الهوائية مفتوحة وتساهم في الدفاع المناعي الاساسي او الفطري للرئة.
يمكن أن تؤدي إصابة خلايا AT1 إلى إضعاف تبادل الغازات وإزالة السوائل من الرئة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تضر عدوى خلايا AT2 بإصلاح الظهارة السنخية التالفة والدفاع الفطري للحويصلات الهوائية.
شكل (2): الخلايا الظهارية للحويصلات الهوائية

لدى SARS-CoV-2 انجذاب أو تقارب كافٍ لمستقبل الأنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) و الموجود على الخلايا الظهارية السنخية للحويصلات الهوائية لأستخدام هذا المستقبل كآلية لدخول الخلية. لذا فإن الخطوة الحاسمة في هذا الارتباط بين الفيروس والخلية المضيفة هي ربط بروتين S-glycoprotein بمستقبل ACE2 على سطح الخلايا البشرية. من المعروف أن كل من مستقبلات S-glycoprotein و ACE2 تحتوي على سكريات معقدة ترتبط بها ارتباطًا تساهميًا.


دورة حياة سارس كوف (SARS-CoV)
تحتاج بعض الفيروسات التاجية مثل SARS-CoV1 الى وجود حمض السياليك وهي أحماض سكرية أحادية موجودة في بروتينات غشاء الخلية المضيفة وهي مكونات مهمة تساعد على ارتباط الفيروس عن طريق بروتين الحسكة glycoprotein) (s بمستقبل ACE2 الموجود على سطح الخلية المستهدفة. ثم يتم أخذ الفيروس من خلال endocytosis ( الادخال او الالتقام الخلوي) اذ يحدث انبعاج في سطح الخلية ويدخل من خلاله الفيروس. يتحول الانبعاج الى ما يشبه الكيس داخل الخلية يسمى الإندوسوم endosome بداخله الفايروس. يتميز الإندوسوم endosome بانخفاض الأس الهيدروجيني pH ، وهذا يساعد على اندماج غشاء الفيروس مع غشاء الاندوسوم مما يؤدي إلى إطلاق جينوم السارس الفيروسي داخل الخلية لإنتاج نسخ أخرى تنتشر بدورها لأصابة خلايا أخرى.
الكلوروكين
يعتبر الكلوروكين ومشتقاته مثل الهيدروكسي كلوروكين من الأدوية المستخدمة لعقود في العلاج والوقاية من الملاريا وهما من أكثر الأدوية الموصوفة في جميع أنحاء العالم. يحتوي الهيدروكسي كلوروكين على حركيات دوائية و تأثير دوائي مماثل لنشاط الكلوروكين الا انه أقل سمية (حيث يمكن أن يسبب الكلوروكين تباطؤ في ضربات القلب).
يستخدم الكلوروكوين أيضًا في علاج أمراض المناعة الذاتية ، في السيطرة على حالات الالتهابات ، وله نشاط واسع النطاق ضد مجموعة من الالتهابات البكتيرية والفطرية والفيروسية, حيث اثبت فعاليته في علاج السارس - CoV – 1, و كانت التجارب الأولية لاستخدامه في علاج COVID-19 في الصين مشجعة، مما أدى إلى عدة تجارب جديدة.

طريقة عمل الكلوروكين المضادة للفيروسات
يحتوي الكلوروكين على آليات عمل متعددة:
1. تثبيط التركيب الحيوي لأحماض السياليك. و هذا يفسر الطيف الواسع المضاد للفيروسات لهذا الدواء لأن الفيروسات مثل بعض الفيروسات التاجية البشرية تستخدم حمض السياليك كمستقبلات.
2.يعزى تأثير الكلوروكين المضاد للسارس-CoV-1 الى تثبيطه ارتباط السكريات المعقدة مع ACE2, حيث ان هذا الارتباط مهم جدا اذ يساعد على ارتباط بروتين الحسكة S بمستقبل ACE2.
3. يمكن أن يضعف الكلوروكين أيضًا المرحلة المبكرة في تكاثر الفيروس داخل الخلية المضيفة عن طريق زيادة الاس الهيدروجيني للاندوسوم وجعل الوسط قاعدي ، وبذلك يمنع اندماج غشاء الاندوسوم مع غشاء الفيروس، و دورة تكاثره.
4. يمكن أن يعمل هذا الدواء بشكل غير مباشر من خلال الحد من إنتاج العوامل المؤيدة للالتهابات (مثل IL-1 و IL-6 و TNFα) التي ترتفع عادة أثناء عدوى 2&SARS-CoV 1 ، أو عن طريق تنشيط خلايا TCD8+ المضادة ل- SARS-CoV- 2

نستنتج من ذلك ان الكلوروكين يمكن ان:
• يمنع الفيروس من دخول الخلية من خلال تأثيره على تصنيع حمض السياليك و منع ارتباط السكريات بمستقبل ACE2 والحيلولة دون ارتباط الفيروس بالخلية.
• يؤثر سلبا على الفيروس بعد دخوله للخلية من خلال رفع الاس الهيدروجيني pH للاندوسوم و بذلك يمنع اندماج غشاء الفيروس مع غشاء الاندوسوم و بالتالي يمنع تكاثره وانتشاره الى خلايا اخرى.



أ.م.د.فاطمة عدنان علي